Γονιδιακός Έλεγχος BRCA1 και BRCA2

Ο όρος «καρκίνος του μαστού» αναφέρεται στην ανάπτυξη κακοήθους όγκου στην περιοχή του μαστού. Αποτελεί μία από τις συχνότερα εμφανιζόμενες μορφές καρκίνου παγκοσμίως και είναι η πρώτη σε αριθμό κρουσμάτων στο γυναικείο πληθυσμό. Προκαλείται από ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό παθολογικών κυττάρων που ως αποτέλεσμα προκαλούν το σχηματισμό κακοήθους όγκου στην περιοχή του μαστού. Τα παθολογικά αυτά κύτταρα έχουν τη δυνατότητα διείσδυσης σε γειτονικούς ιστούς ή να εξαπλωθούν (να δώσουν μεταστάσεις) σε μακρινές περιοχές του σώματος, με δυσάρεστες συνέπειες για ολόκληρο τον οργανισμό. Η πιθανότητα εμφάνισης της νόσου σε άντρες είναι υπαρκτή αλλά πολύ μικρή. Όσον αφορά στις γυναίκες, όλες αντιμετωπίζουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου, όχι όμως στον ίδιο βαθμό.

Τα ανθρώπινα γονίδια BRCA1 (breast cancer type 1 susceptibility gene) και BRCA2 (breast cancer type 2 susceptibility gene) ανήκουν στην κατηγορία των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, γονίδια δηλαδή των οποίων η φυσιολογική λειτουργία παρεμποδίζει την ογκογένεση. Και τα δύο γονίδια εμπλέκονται στη διατήρηση της σταθερότητας του γονιδιώματος (DNA). Μεταλλάξεις σε αυτά έχουν συσχετιστεί με τον κληρονομικό καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών, καθώς και άλλων μορφών καρκίνου (πχ παγκρέατος, παχέως εντέρου, χοληφόρων). Στον γυναικείο πληθυσμό, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού ή/και των ωοθηκών αυξάνει σε μεγάλο βαθμό αν έχει κληρονομηθεί μετάλλαξη έλλειψης (επιβλαβής) στα γονίδια BRCA1 και BRCA2. Επιπλέον, οι ίδιες μεταλλάξεις στον ανδρικό πληθυσμό προκαλούν καρκίνο του μαστού, αλλά και του προστάτη, ή/και των όρχεων.

Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 ήταν τα πρώτα γονίδια που εντοπίστηκαν, ενοχοποιήθηκαν και συσχετίστηκαν με τον κληρονομικό καρκίνο του μαστού, των ωοθηκών, του προστάτη και του εντέρου.

Ποιά είναι η συχνότητα των μεταλλάξεων στο γενικό πληθυσμό;

Σήμερα γνωρίζουμε ότι ο καρκίνος του μαστού είναι στο 70% των περιπτώσεων σποραδικός και στο 30% των περιπτώσεων οικογενής, δηλαδή «τρέχει» μέσα σε κάποιες οικογένειες. Το 30% του οικογενούς καρκίνου,δηλαδή περίπου το 10% του συνόλου είναι κληρονομικός και από αυτό το ποσοστό,το 80% οφείλεται σε μεταλλάξεις των BRCA1 και BRCA2.

Πρέπει να υποβληθώ σε γενετικό έλεγχο;

Πολλές γυναίκες έχουν συγγενείς με καρκίνο του μαστού, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις αυτό δεν είναι το αποτέλεσμα μεταλλάξεων των γονιδίων BRCA. Ο γενετικός έλεγχος για αυτές τις μεταλλάξεις έχει οικονομικό κόστος και μερικές φορές τα αποτελέσματα δεν δίνουν σαφείς απαντήσεις. Επίσης συνδέονται με σοβαρές ψυχολογικές συνέπειες που θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν. Πριν επιλέξει μία γυναίκα να υποβληθεί σε έλεγχο για την ανεύρεση γονιδιακής μετάλλαξης καλό είναι να γνωρίζει τη βαρύτητα αυτής της πληροφορίας για να ξέρει πώς να τη διαχειριστεί. Πρέπει δηλαδή να συνειδητοποιήσει ότι ακόμη και αν υπάρχει η γονιδιακή μετάλλαξη στην οικογένειά της, η ίδια μπορεί να μην την έχει. Γι’ αυτό το λόγο, μόνο οι γυναίκες με ισχυρό οικογενειακό ιστορικό πρέπει να αξιολογούνται για γενετικό έλεγχο των μεταλλάξεων BRCA.

Οι γυναίκες θα πρέπει να παραπέμπονται για γενετική συμβουλευτική και στη συνέχεια για γονιδιακό έλεγχο, εάν τηρούν οποιαδήποτε από τις ακόλουθες προϋποθέσεις:

Η συμβουλευτική επίσκεψη σε έναν εξειδικευμένο γενετιστή επιβάλλεται πριν και μετά από ένα γενετικό τεστ με σκοπό :

Ποια είναι η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού ή των ωοθηκών σε γυναίκες με μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 και BRCA2;

Περίπου το 12% των γυναικών (120 στις 1.000) στον γενικό πληθυσμό θα αναπτύξει καρκίνο του μαστού κάποια στιγμή κατά τη διάρκεια της ζωής τους, σε σύγκριση με περίπου το 40% έως 87% των γυναικών (400 με 870 στις 1.000) που έχουν κληρονομήσει μια μετάλλαξη των BRCA1 ή BRCA2 γονιδίων. Με άλλα λόγια, μια γυναίκα που έχει κληρονομήσει μια τέτοιου τύπου μετάλλαξη των γονιδίων BRCA1 ή BRCA2 έχει περίπου 3 έως 7 φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξει καρκίνο του μαστού από ό,τι μια γυναίκα που δεν παρουσιάζει τέτοια μετάλλαξη.

Όσον αφορά τον καρκίνο των ωοθηκών, η συχνότητα εμφάνισής του στο γενικό πληθυσμό είναι περίπου 1,4% (14 στις 1.000), σε σύγκριση με 16% έως 60% στις γυναίκες (160-600 στις 1.000) οι οποίες παρουσιάζουν τις μεταλλάξεις των BRCA1 ή BRCA2 γονιδίων.

Τι σημαίνει ένα θετικό αποτέλεσμα;

Ένα θετικό αποτέλεσμα δείχνει γενικά ότι ένα άτομο έχει κληρονομήσει μία επιβλαβή μετάλλαξη σε κάποιο από τα BRCA1 ή BRCA2 γονίδια και ως εκ τούτου, έχει αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξει μελλοντικά ορισμένες μορφές καρκίνου.

Ωστόσο, ένα θετικό αποτέλεσμα μας παρέχει μόνο την πληροφορία ότι η γυναίκα έχει αυξημένο κίνδυνο (περισσότερες πιθανότητες) να αναπτύξει καρκίνο αλλά δεν μπορεί να μας πει εάν θα αναπτύξει σίγουρα καρκίνο ή πότε. Αυτό σημαίνει ότι δεν θα αναπτύξουν όλες οι γυναίκες που κληρονομούν μια γονιδιακή μετάλλαξη των BRCA1 ή BRCA2 καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών.

Τι σημαίνει ένα αρνητικό αποτέλεσμα;

Σε αυτή την περίπτωση η ερμηνεία του αποτελέσματος είναι πιό δύσκολη καθώς στο 8 με 10% των περιπτώσεων το αποτέλεσμα μπορεί να είναι ψευδώς αρνητικό. Το πώς ένα αρνητικό αποτέλεσμα της εξέτασης αυτής θα πρέπει να ερμηνευθεί, εξαρτάται από το εάν ή όχι κάποιος από την οικογένεια του εξεταζόμενου είναι γνωστό ότι φέρει μεταλλάξεις των BRCA1 ή BRCA2.

Αν υπάρχει γνωστή μετάλλαξη των BRCA1 και BRCA2 στην οικογένεια και το αποτέλεσμα είναι αρνητικό για την εξεταζόμενη, τότε είναι απίθανο να υπάρχει κληρονομική προδιάθεση για την ίδια. Βέβαια αυτό δε σημαίνει ότι αποκλείεται η εξεταζόμενη να αναπτύξει καρκίνο, αλλά ότι ο κίνδυνος που διατρέχει είναι ίδιος με το γενικό πληθυσμό.

Αν δεν είναι γνωστό αν υπάρχει μετάλλαξη των BRCA1 και BRCA2 στην οικογένεια, ένα αρνητικό αποτέλεσμα δεν είναι κατατοπιστικό και δε μπορεί να αποκλείσει την ύπαρξη κληρονομικής προδιάθεσης στην εξεταζόμενη, η οποία να μη συνδέεται με μεταλλάξεις των BRCA1 και BRCA2, αλλά με μεταλλάξεις άλλων γονιδίων όπως το PALB2 ή και γονιδίων που δεν έχουν ακόμη ταυτοποιηθεί.

Τι επιλογές υπάρχουν σε περίπτωση θετικού αποτελέσματος;

Η θεραπευτική απόφαση για τη μείωση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου των φορέων των γονιδίων BRCA1 και BRCA2, αποτελεί ένα δύσκολο θεραπευτικό δίλημμα και πρέπει να εξατομικεύεται. Οι θεραπευτικές επιλογές σήμερα είναι :

• Ένταξη σε πρόγραμμα τακτικού (εντατικού) προσυμπτωματικού ελέγχου
• Προφυλακτικές χειρουργικές επεμβάσεις (μαστεκτομή – ωοθηκεκτομή)
• Χημειοπροφύλαξη
• Αλλαγή του τρόπου ζωής. Περιλαμβάνει γενικά μέτρα όπως η σωστή διατροφή, η τακτική άσκηση και η αποφυγή όλων των γνωστών παραγόντων κινδύνου

Ένταξη σε πρόγραμμα τακτικού προσυμπτωματικού ελέγχου, ο οποίος δίνει τη δυνατότητα πρώιμης ανίχνευσης της νόσου. Ο προσυμπτωματικός έλεγχος δεν επηρεάζει τη συχνότητα εμφάνισης της νόσου, αλλά δίνει τη δυνατότητα διάγνωσης του καρκίνου σε αρχικά στάδια, που είναι αντιμετωπίσιμα.

Ο προσυμπτωματικός έλεγχος για τον καρκίνο του μαστού περιλαμβάνει την ψηφιακή μαστογραφία, το υπερηχογράφημα μαστών, την κλινική εξέταση, την αυτοεξέταση και τη μαγνητική μαστογραφία. Συγκεκριμένα, η παρακολούθηση φορέων των μεταλλάξεων περιλαμβάνει:

• μηνιαία αυτοεξέταση από την ηλικία των 18 ετών
• κλινική εξέταση 3-4 φορές ετησίως από την ηλικία των 25 ετών
• ετήσια μαστογραφία και μαγνητική μαστογραφία από την ηλικία των 25 ετών ή εξατομικευμένα

Ο προσυμπτωματικός έλεγχος για τον καρκίνο των ωοθηκών περιλαμβάνει την κλινική εξέταση, το ενδοκολπικό υπερηχογράφημα και την αιματολογική εξέταση για τον καρκινικό δείκτη Ca 125.

Δεν είναι βέβαιο αν στις περιπτώσεις κληρονομικού καρκίνου, μπορεί ο προσυμπτωματικός έλεγχος από μόνος του να συμβάλει ουσιαστικά στη μείωση της πιθανότητας εξέλιξης σε προχωρημένη νόσο.

Προφυλακτικές χειρουργικές επεμβάσεις. Η προφυλακτική μαστεκτομή και σαλπιγγοωοθηκεκτομή μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Παρά τη φαινομενικά πλήρη αφαίρεση των επικίνδυνων ιστών παραμένει ένας μικρός κίνδυνος (5-10%) εμφάνισης καρκίνου. Αυτό συμβαίνει επειδή δεν είναι εφικτό να γίνει πλήρης αφαίρεση των επικίνδυνων για την ανάπτυξη καρκίνου ιστών. Η προφυλακτική μαστεκτομή με ταυτόχρονη αποκατάσταση μειώνει τον κίνδυνο να νοσήσει μία γυναίκα από καρκίνο του μαστού πάνω από 95%. Επίσης η προφυλακτική αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή που γίνεται λαπαροσκοπικά μειώνει κατά 97-98% τον κίνδυνο να νοσήσει από καρκίνο ωοθηκών-σαλπίγγων ή περιτοναίου.

Χημειοπροφύλαξη. Συνίσταται στη χορήγηση ορισμένων φαρμάκων (όπως η ταμοξιφαίνη και η ραλοξιφένη) που φαίνεται να μειώνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ή τον κίνδυνο υποτροπής σε γυναίκες που έχουν διαγνωστεί ήδη με καρκίνο του μαστού.

Υπάρχουν άλλα γνωστά γονίδια των οποίων οι μεταλλάξεις σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού;

Μέχρι τώρα, περά από τα BRCA1 και BRCA2, έχει ταυτοποιηθεί επίσης το BRCA3, αλλά και ένα ακόμη γονίδιο, οι μεταλλάξεις του οποίου σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Πρόκειται για το PALB2, οι μεταλλάξεις του οποίου αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού κατά 35%.

Εκτός από τα παραπάνω, παθολογικές μεταλλάξεις και σε άλλα γονίδα όπως τα TP53, PTEN, STK11/LKB1, CDH1, CHEK2, ATM, MLH1 και MSH2, έχουν σήμερα συσχετιστεί με τον κληρονομικό καρκίνο μαστού ή/και ωοθηκών.

Τελευταία Νέα